除了PD-(L)1，我国比较热门的研究靶点还有哪些？

​​我们昨天的文章里面提到，PD-(L)1研究上有市场但也卷，那么，除了PD-(L)1，我国比较热门的研究靶点还有哪些？

CD19是紧接着PD-(L)1研究占比达到第三位的靶点。CD3E和TIGIT同样是比较热门的靶点。比如最火热的CD19靶点涵盖过ADC、单抗、双抗、CAR-T领域，以CD19为靶点，已经分别有单抗、双抗、ADC、CAR-T的药品问世了，这几个方面的研究还是比较广的。像2022年4月，百济神州的注射用贝林妥欧单抗新适应症获国家药监局批准，治疗成人及儿童复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。

贝林妥欧单抗是基于安进最先进的双特异性T细胞衔接系统（BiTE）开发的靶向CD3-CD19的双特异性抗体。BiTE分子是一类肿瘤免疫疗法，通过刺激患者自身的T细胞与肿瘤细胞表面相关抗原结合，激活T细胞的细胞杀伤潜能，消灭肿瘤细胞。

(资料图)

研究双抗的药企也很多，2022年9月信达生物自研产品抗VEGF-A/VEGF-C双特异性抗体IBI333在国内获批临床，适应症为新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。这也是全球首款获批临床的抗VEGF-A/VEGF-C双抗。

IBI333是一款靶向VEGF-A和VEGF-C的双特异性重组全人源化融合蛋白。临床前研究显示，其可抑制镭射激光诱导的CNV模型中游离VEGF-A和VEGF-C的表达，并且具有优于已上市抗VEGF药物的疗效。

在CAR-T领域，全球已获批的6款CAR-T产品中，有5款为靶向CD19的CAR-T产品。像我们获批上市药品有复星凯特的阿基仑赛注射液与药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液均靶向CD19。奥仑赛注射液（商品名：倍诺达）已正式获批，这款产品被批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。这是中国首款按1类生物制品获批的CAR-T产品以及中国第二款获准上市的CAR-T产品，亦是全球第六款获批上市的CAR-T产品。

EGFR靶点研究也比较多，在我国该靶点的新药申请数量甚至超过PD-L1，我们已经获批上市了很多药品，像艾力斯的甲磺酸伏美替尼、贝达药业的盐酸埃克替尼、豪森药业的阿美替尼、恒瑞医药的马来酸吡咯替尼。比较有代表性的盐酸埃克替尼片我我国首个拥有自主知识产权的小分子靶向抗癌药，主要适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，可适用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），这款药上市的也比较早，2011年获批上市，2017年纳入了医保。

除了PD-(L)1、CD19、CD3E和TIGIT这类热门靶点外，在其他靶点上也有进展，像CTLA-4靶点上，国内已进入临床阶段或获批上市的靶标为 CLTA-4 相关疗法主要是通过抗体类药物，很多药物已经正在临床申请和试验阶段，靶向的病症涵盖非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤等，比如我们之前提到的康方生物的卡度尼利单抗在2022年6月获批上市，卡度尼利是康方生物自主研发的新型的、首创的PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗骨干药物，主要适应症包括肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、肾癌、食管鳞癌及鼻咽癌等多种恶性肿瘤。用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌（R/MCC）患者，成为全球首个获批上市的肿瘤双免疫检查点（PD-L1/CTLA-4）抑制剂双抗，也是第一个针对 CTLA-4 靶点的国产药物。

能看出，全球药企迭代更新的创新疗法驱动着肿瘤免疫药物市场的快速增长，而这些靶点研究也非常注重技术注重平台，靶点的研发是一个非常耗时耗力的工作，药企能够建立一个平台化的抗体工艺研发流程，从而减少研发时间、提高研发成功率是关键。

就拿双抗来说，双抗研发非常看平台看技术。有研发能力的企业都在做研发，没有技术平台的企业就做并购或者收购，像中国生物制药在2022年6月发布公告，其全资附属公司与海外F-starTherapeutics公司订立合并协议及计划，收购F-star公司所有发行在外的普通股，总代价为现金约1.61亿美元。

中国生物制药看重的是F-star主要在双抗方面的研究，F-star与我们熟悉的勃林格殷格翰、BMS、默克、阿斯利康等、强生等药企巨头都有过双抗研究的合作。F-star率先使用具有内部发现能力的四价(2+2)双特异性抗体来创造癌症治疗的范式转变。

收购F-star之后，中国生物制药会增强其肿瘤免疫业务及生物制剂平台，更是帮助中国生物制药获得了三款处于临床阶段的双特异性抗体，增强了全球肿瘤免疫管线，补充了核心检查点抑制剂及其它产品的管线组合，并进一步加强公司在全球临床研究和注册监管的能力，从而加快其在全球肿瘤管线的开发。

对于研发双抗来说，是否有平台以及技术非常重要，双抗研发是通过共表达两条不同的重链和两条不同的轻链，来实现可以同时特异性结合2个不同抗原的目的，而研发过程中的需要解决的是抗体链错配问题。比如在四条链组装的过程中，2条重链和2条轻链可随机产生16种可能的结构组合，即便将其中互为镜像的结构合并后，还有10种不同的抗体结构，但最终只有一种为想要追求的结果。这10种不同双抗产物的生化特性极为相似，所以从中分离出目标产物的难度极大。

也就是说双抗的研发技术平台壁垒还是比较高的，另外，是否保留Fc片段或者对其进行工程化改造是需要重点考虑的问题，再加上分子结构是否存在Fc片段引起的组织渗透性、免疫原性、半衰期、稳定性等问题，以及功能性、亲和力、效价（抗原结合的数量）、抗原特性等多方面问题，非常考验企业对药物安全性、有效性、成药性的平衡掌握，所以药企想研究双抗，是否有研发技术问题的平台对研究进度的影响是很大的。

比如由罗氏子公司中外制药（Chugai）打造了ART-Ig技术，基于这种技术产生了Hemlibra。ART-Ig采用了CH3静电改造，本着同种电荷相互排斥，异性电荷相互吸引的原理，有利于异源二聚体的形成 。这种技术用带负电荷的天冬氨酸或谷氨酸取代一条重链上CH3区中的一个残基，并用带正电荷的赖氨酸取代对应另一条重链上CH3区中的一个残基， 来阻止同种重链形成二聚体。

此外，在ART-Ig技术基础上，罗氏又迭代了FAST-Ig技术，在重链CH3正负电荷改造的基础上，在重链CH1和轻链CL也引入正负电荷，都是为了更好的去解决轻链错配问题。

像安进最开始也是收购，早在十多年前，安进就收购了Microme打造的BiTE平台，该平台是一种串联单链抗体，利用易弯曲的肽段linker将两个单链抗体（ScFv）以串联的方式连接在一起，防止链内VH结构域和VL结构域配对，以此控制和减少杂质蛋白，提高表达量。随后安进在BiTE分子结构上融合Fc片段，迭代了新一代双抗技术平台HLE BiTE，此平台弥补了BiTE半衰期短的不足，该提高了双抗分子的稳定性。

国内一些药企也在搭建双抗研究平台，比如IgG样双抗平台已在临床前或临床阶段表现出较好的疗效，并越来越多的参与到技术授权的行列，像康宁杰瑞的CRIB、药明生物WuXiBody、康方生物Tetrabody、齐鲁药业MabPair、百利制药GNC等等。同时也有一些技术去解决链间错配问题，推动了双抗产品的开发。现在双抗药物市场整体还处于早期快速发展的阶段，市场上一些有显著优势自主技术平台的企业相对来说进度较快且具有发展潜力。

得益于我国创新药市场的需求，技术平台的进步，我国的免疫肿瘤学研究的试验数量的增长得非常快，比如从2015年到2020年，这几年里国内生物技术公司申办的临床试验启动比例由34%提高到了82%，已经有越来越多的药企参与到靶点研究中，足以证明免疫肿瘤学热门靶点的市场有多火。

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